帕金森疾病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，患者主要表现出运动障碍，包括运动迟缓，肌强直，姿势异常与静止性震颤等。其病理特征表现为黑质致密区多巴胺神经元丢失和路易小体的形成。目前，全球有六百多万人正遭受帕金森病的折磨，随着我国人口老龄化的加剧，PD带来的社会负担日渐沉重。MPTP是一种择性破坏多巴胺神经元的神经毒素，其作用机制为抑制线粒体复合物I的活性，导致线粒体功能紊乱，表现为细胞内活性氧（ROS）的升高、线粒体膜电位崩溃、ATP消耗，最终导致多巴胺神经元损伤和死亡。目前，MPTP被广泛应用于构建各种PD动物模型。然而，MPTP导致多巴胺神经元损伤的具体分子机制和信号途径还有待阐明。

　　自噬是一种细胞自身降解细胞器和错误折叠蛋白的过程。大量研究表明，线粒体自噬在PD的发生发展中发挥重要的作用，但自噬在PD疾病中的具体作用机制还不清楚。为了阐明自噬在PD过程中承担的作用，寻找潜在的早期干预措施，中国科学院昆明动物研究所博士研究生苏凌燕、李浩和硕士研究生吕莉等在姚永刚研究员与胡新天研究员的指导下，从分子、细胞、啮齿类动物模型和猕猴动物模型等多个层次开展了系统的研究。研究结果显示，MPTP诱导的猕猴PD模型中，黑质区出现α-核突触蛋白的聚集（路易小体）和多巴胺能神经元的大量丢失，CDK5活性与表达增高，并出现大量的自噬。在C6细胞上进行的实验进一步证明MPTP诱导的自噬由CDK5介导。预先用褪黑素（脑白金的有效成分）处理能够拯救MPTP诱导的自噬和原代培养的神经元的树突长度和复杂度的降低，可以降低MPTP诱导的CDK5异常高表达。在小鼠中预先注射褪黑素或者脑室注射Cdk5基因的siRNA进行干扰后，能有效降低CDK5的表达并可阻断MPTP诱导的自噬、中脑黑质区的α-核突触蛋白的聚集和多巴胺能神经元的大量丢失，从而减轻MPTP的毒性作用，并最终阻断MPTP诱导的PD小鼠运动障碍。这些结果提示，褪黑素可阻断MPTP诱导的神经毒性和帕金森病症状，该作用机制很可能通过CDK5介导的自噬完成，该研究成果有望用于PD早期干预。研究结果近期发表于自噬研究领域权威期刊Autophagy。

　　全文链接：http://dx.doi.org/10.1080/15548627.2015.1082020。

　　上述研究得到中国科学院脑功能联结图谱先导专项、973项目和国家自然科学基金委的资助。

　　图1 　褪黑素预处理拯救MPTP导致的小鼠原代神经元的树突总长度和树突复杂度的降低　　

　　图2 　褪黑素预处理或者脑室注射Cdk5基因siRNA可在小鼠中阻断MPTP诱导的运动障碍　　

　　图3 　褪黑素通过抑制CDK5介导的自噬和SNCA聚集减轻MPTP的神经毒性