昆明动物所在mtDNA变异与精神分裂症研究中取得新进展

　　精神分裂症是一类常见的复杂精神疾病，全球的终生患病率高达1%，只有少部分病人经过治疗可痊愈。精神分裂症由遗传和环境因素共同影响而发病，其中遗传因素贡献很大。大脑是人体耗能最多（约消耗人体20~25%左右的能量），且对能量供应最为敏感的器官。线粒体作为细胞的能量工厂，主要由核基因编码蛋白组成，其自身所含的遗传物质线粒体DNA（mtDNA），编码13种线粒体呼吸链复合体组成蛋白。这些线粒体基因突变产生的线粒体功能异常，往往会导致包括脑疾病在内的一系列疾病的发生发展。 

　　临床上常常观察到一些表现出母系遗传特征的精神分裂症家系，由于mtDNA是母系单一传递，提示mtDNA突变可能是这些家系的精神分裂症的病因。近期，中国科学院昆明动物研究所博士毕蕊在研究员姚永刚的指导下，通过与中南大学湘雅二医院陈晓岗团队开展合作，对11个展现出母系遗传特征的精神分裂症家系进行了研究，通过测定各家系中先证者的mtDNA全基因组序列，检测其中是否有疑似改变线粒体功能的致病变异，并开展相关线粒体功能实验验证。研究发现，mtDNA变异m.15395A>G（p.K217E，MT-CYB）和m.8536A>G（p.N4D，MT-ATP6）具有潜在的致病性，携带m.15395A>G变异的家系成员的永生化细胞表现出显著下降的线粒体质量、mtDNA拷贝数和氧消耗水平。通过线粒体基因同素异位表达实验，在细胞中瞬时和稳定过表达了含有m.8536A>G变异的MT-ATP6蛋白，发现在过表达突变型MT-ATP6蛋白的细胞中，氧自由基水平（ROS）显著上调，线粒体质量、ATP产生以及氧消耗速率都显著下调。研究结果表明，m.15395A>G和m.8536A>G变异很可能通过调控线粒体能量代谢通路，进而参与精神分裂症发病。 

　　由于每个细胞中存在多个mtDNA分子，这些mtDNA分子的突变构成mtDNA异质性，这也是导致mtDNA突变疾病临床上不完全外显的一个原因。同卵双生的双胞胎来自同一个受精卵，若其中一个患精神分裂症，一个正常，就可作为一个很好的模型来研究mtDNA异质性与疾病发生的关系。通过与中南大学湘雅二医院陈晓岗团队等的合作，昆明动物所姚永刚课题组集中分析了8个同卵双生子核心家系，每个家系中父母和一个双生子后代正常，另一个双生子后代患精神分裂症。通过读取mtDNA基因组二代测序数据，发现同卵双生子之间mtDNA突变水平很接近，异质性的差异非常小，显著低于双生子与母亲之间的差异，提示这些家系中观察到的mtDNA的低频异质性，可能与精神分裂症发病无关。有趣的是，大多数前人研究认为，线粒体和mtDNA在卵裂球分裂的时候，并不会平均分配到两个子细胞中，但昆明动物所的研究结果显示，同卵双生子之间mtDNA异质性程度高度一致，提示线粒体和mtDNA在同卵双生子受精卵分裂的时候，很有可能相对平均地分配到两个子细胞中，双生子间mtDNA异质性的产生和维持有可能受他们相同的核遗传背景调控。 

　　上述研究结果揭示：mtDNA稀有致病变异可能是精神分裂症发病的一种病因，但mtDNA的低频异质性很可能与精神分裂症不相关。相关研究结果近期分别发表于Schizophrenia Research和Molecular Neurobiology期刊。 

　　研究工作得到国家自然科学基金和中国科学院先导专项等项目的资助。 

    文章链接1：http://www.schres-journal.com/article/S0920-9964(16)30011-1/abstract

    文章链接2：http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12035-016-9996-x

　 mtDNA突变m.15395A>G导致线粒体功能异常 

　　 mtDNA变异的异质性在双生子间差异很小但与母亲差异显著