昆明动物所等发现KHDC3L突变可导致复发性流产

　　10月14日，PLOS Biology以KHDC3L mutation causes recurrent pregnancy loss by inducing genomic instability of human early embryonic cells为题，在线发表了中国科学院昆明动物研究所郑萍课题组的研究成果。该研究发现人类KHDC3L基因的突变可导致女性复发性流产，并以KHDC3L为范例，提示了复发性流产的一类新致病基因。 

　　维持基因组稳定是细胞的基本功能，这对早期胚胎发育的奠基石细胞尤为重要，基因组不稳定可导致胚胎发育异常甚至失败。郑萍课题组以胚胎干细胞为模型，研究早期发育阶段的多能细胞如何维持基因组稳定性从而保障胚胎正常发育。前期，该课题组在小鼠胚胎干细胞中鉴定了一个重要调控蛋白Filia，Filia缺失使胚胎干细胞产生严重的基因组不稳定性，并可导致着床后胚胎发育失败（Cell stem cell 2015, 16: 684-698; Cell Research 2018, 28:69-89）。人类早期胚胎多能细胞表达小鼠Filia的同源蛋白KHDC3L，但其氨基酸序列保守性低，功能也不清楚。郑萍课题组通过与医院合作，收集了29例不明原因的复发性流产病人以及205例健康女性血样，对KHDC3L进行测序，筛选到病人特异性的两个片段缺失突变。利用人胚胎干细胞研究体系，详细阐述了KHDC3L维持早期胚胎基因组稳定性的功能和突变致病机制，并寻找到两个关键的磷酸化功能调控位点，可作为临床诊断复发性流产遗传病因的靶点。 

　　郑萍课题组的张伟道和陈忠良为文章的共同第一作者，研究员郑萍为文章的通讯作者。该研究获得了昆明动物所姚永刚课题组，昆明医科大学附属延安医院妇产科及云南省人口和计划生育科学技术研究所的合作支持。由国家重点开发计划（2017YFC1001100）、国家自然科学基金（31930027; 31571525）以及遗传资源与进化国家重点实验室开放课题（GREKF19-16）资助完成。

　　文章链接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000468 

　　Fig. 1. KHDC3L is mutated in patients with recurrent pregnancy loss (RPL). (A) Sanger sequencing identified D11 (NM_001017361, c.448-480del33) and D23 (NM_001017361, c.448_516del69) heterozygous deletions of KHDC3L in two unrelated patients. (B) PCR amplification confirmed the heterozygous mutations of KHDC3L in two patients. (C) Alignment of protein sequences of WT KHDC3L and two mutants (D11 and D23) identified in two unrelated patients with RPL.