昆明动物所等揭示血小板外向内信号传导新机制及低出血风险抗血栓药物研发新靶点

　　血栓性疾病（包括心梗、脑梗）的发病率高居各类疾病之首，是目前导致居民死亡的首要因素。现阶段临床中所使用的抗血栓药物大多会增加患者的异常出血风险（如消化道出血、脑出血），严重限制了抗血栓药物的使用。针对血栓形成过程中的关键因素开发低出血风险的抗血栓药物是一个研究的难点。血小板是哺乳动物血液中主要的细胞成分之一（100~300×10^9/L），其在血栓形成和止血过程中发挥着极其关键的作用。αIIbβ3整合素（αIIbβ3 integrin）是血小板中特有的，与血小板激活密切相关的膜蛋白。临床中常使用的抗血栓药物依替巴肽、阿昔单抗和替罗非班，均是通过竞争性地结合于αIIbβ3胞外域的配体结合区，通过抑制其与配体（如纤维蛋白原、纤维蛋白等）的结合发挥抗血栓作用，但是这些药物无一例外地增加患者的出血风险。 

　　中国科学院昆明动物研究所研究员赖仞领导的团队在前期工作的基础上（Shen et al. Thrombosis and Haemostasis, 2020），最近发现由血小板β3整合素、14-3-3ζ蛋白以及c-Src激酶构成的复合体在血小板激活和血栓形成中发挥重要的作用。14-3-3ζ蛋白通过同时结合于β3整合素胞内“TST”结构域和c-Src的SH2结构域，促进14-3-3ζ-c-Src-integrin-β3复合体的形成以及αIIbβ3整合素外向内的信号传导。针对此复合物形成的关键结合位点，该团队成员设计发掘了两个抑制剂KF7和THO。这些抑制剂可以干扰14-3-3ζ-c-Src-integrin-β3复合体的形成并抑制血小板的聚集和延展，但不会显著地改变αIIbβ3与其配体（纤维蛋白原）的结合以及血小板的黏附。小鼠模型实验发现，干扰该复合体能够显著抑制血栓发生，但不会增加出血风险。该研究为开发新型、低出血风险的抗血栓药物提供了新靶点和思路，同时也提供了一系列潜在的抗血小板/抗血栓先导分子。 

　　该研究成果以14-3-3ζ-c-Src-integrin-β3 complex is vital for platelet activation为题，在线发表于美国血液学会期刊Blood。昆明动物所博士申传斌，中国科学技术大学博士生刘明，昆明动物所研究实习员徐润佳和副研究员王淦为文章的共同第一作者。赖仞和多伦多大学教授Heyu Ni为文章的共同通讯作者。

　　该研究获得中国科学院，青年创新促进协会，国家自然科学基金委，云南省科学技术厅，中国科学院生物资源项目计划的资助。 

　　文章链接：https://doi.org/10.1182/blood.2019002314

　　14-3-3ζ-c-Src-integrin-β3 复合体在血小板激活中的关键作用