科学家建立大样本猕猴脑影像标准化模型为个体化分析奠定基础

　　近日，Cerebral Cortex在线发表了题为Normative Analysis of Individual Brain Differences Based on a Population MRI-Based Atlas of Cynomolgus Macaques的研究论文。该研究由中国科学院昆明动物研究所客座研究员、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）研究员王征团队完成。该研究在162只健康食蟹猴上采集了高分辨的磁共振影像数据，制作了食蟹猴脑图谱，并同时建立了标准化模型（normative model），描述单个猕猴大脑的解剖结构特征随年龄变化的轨迹。该大样本标准化模型可用于猕猴疾病模型的参考对照，为实现个体化定量统计分析铺平了道路。 

　　近年来，基因编辑、克隆技术在非人灵长类上获得成功，使得研究者能够更为灵活地建立各种重大脑疾病的猕猴模型，例如王征团队近期在转基因猕猴模型上开展的工作（J Neurosci, 2020; Am J Psychiatry, 2020）。但因受到猕猴繁殖周期长、行为学训练困难、动物专业门槛高及价格昂贵等诸多因素掣肘，建立单一猕猴疾病模型通常需要大量的经费支撑，及长达数年的实验周期，并且最终得到具有相关行为表型的模型个体寥寥无几。如此小的样本数量（一般只有个位数）极大挑战了运用行为学、影像学等技术手段对模型展开后续的研究，特别是目前绝大多数的研究都采用病例-对照式（case-control）的实验设计范式。标准化模型是一种数学统计方法，用于定量衡量单个个体在一个正态分布的大群体中的偏离。建立猕猴大脑解剖结构的标准化模型能够可靠地量化评估猕猴种群分布，检测个体神经解剖的异质性，帮助理解大脑的发育、衰老以及疾病。 

　　构建该标准模型，需要获取大量的健康野生型猕猴的脑影像数据。因此，王征团队首先在162只2-9岁的健康食蟹猴上收集分辨率为0.5mm的磁共振结构影像，创建了一个食蟹猴专用的磁共振影像脑图谱模板，通过与传统的SMI-32组织学染色结果进行比较，验证了磁共振影像模板的准确性。构建标准化模型分析结果发现食蟹猴大脑平均皮层厚度和总的灰质体积随着年龄的增长而降低，但白质体积的增加从少年期持续到成年早期。大脑各个脑区的皮层厚度和灰质体积在不同的发育阶段显示出各自特异的生长模式，例如躯体感觉区、枕叶、扣带回相比其他脑区的皮层厚度和灰质体积更小，而额叶、颞叶的皮层厚度和灰质体积相比于其他脑区更大。有意思的是，绝大部分脑区的皮层厚度和灰质体积随着年龄的增长而减少，但内侧颞叶的皮层厚度和灰质体积随着年龄的增长而增加。为了量化分析个体食蟹猴在群体中的异质性，研究人员采用交叉验证的方法，计算每个个体的皮层厚度与灰质体积与标准模型的个体化偏差。结果发现，在这个健康群体中，具有皮层厚度和灰质体积极值异常的脑区所占百分比非常低，并在不同的个体上没有重叠。上述研究为定量化分析猕猴疾病模型提供了参考对照数据与方法，对利用猕猴模型研究人类脑疾病的诊断与治疗起到了积极的推动作用。 

　　该工作由通讯作者王征指导博士吕启明完成，期间得到了昆明动物所研究员胡新天、正高级工程师吕龙宝，福建省儿童医院（筹）主任周作福，加拿大西部大学教授Ravi Menon及实验室其他成员的大力协助和支持。该研究得到了国家自然科学基金委、科学技术部，中国科学院，上海市和广东省等资助。该项研究工作依托昆明动物研究所承担建设的“模式动物表型与遗传研究国家重大科技基础设施（灵长类）”开展。该设施将对灵长类动物表型与遗传型进行系统研究，连续、快速、精准、标准化、规模化和自动化地获取信息与分析，客观描述、深入解析生命现象变化中的表型与内在的遗传关系，对生命科学与医药健康领域研究具有潜在重要意义。 

　　（A）食蟹猴磁共振脑图谱。（B）磁共振脑图谱模板与组织学染色的结果比较。（C）食蟹猴大脑整体脑容量、皮层厚度、以及灰质与白质体积随年龄变化的轨迹。（D）食蟹猴各个脑区的灰质体积和皮层厚度在不同年龄段的变化。（E）皮层厚度和灰质体积同步变化的发育模式。（F）健康食蟹猴群体的大脑结构相对于标准化模型的偏差情况。（G）个体化偏差的极值直方图和极值分布。