昆明动物所阐明树鼩OASL1基因的免疫反应调控功能

昆明动物研究所 2020-11-16

  树鼩可用于病毒感染模型建立,如丙型肝炎病毒、新冠病毒感染(Zool Res 2020)等,潜力巨大。树鼩全基因组的解析(KIZ version 1, Nat Commun 2013; KIZ version 2, Zool Res 2019),一方面确定了树鼩是灵长类动物的近亲,另一方面也解释了其用于人类疾病动物模型创建,尤其是病毒感染模型创建的遗传基础。中国科学院昆明动物研究所研究员姚永刚团队研究发现,树鼩基因组中天然缺失了重要的抗病毒天然免疫基因RIG-IPNAS 2016);位于天然免疫上游的接头蛋白STING在树鼩细胞中存在两种不同大小的异构体,分别调节抗DNA病毒和抗RNA病毒反应J Immunol 2020a);位于线粒体的接头蛋白MAVS可被丙型肝炎病毒编码的丝氨酸蛋白激酶NS3/4A切割,进而抑制下游IRF3介导的干扰素β的产生,但不影响NF-κB信号通路的激活状态,这可能是树鼩易感丙型肝炎病毒,却难以形成持续性感染的原因J Immunol 2020b)。这些研究很好地展现了树鼩抗病毒天然免疫的适应性和功能多样性。 

  近期,姚永刚团队集中对树鼩的干扰素刺激基因(interferon stimulated genesISGs),2’5’-寡聚腺苷酸合成酶家族(2’5’-Oligoadenylate synthetaseOAS)进行了研究。该基因家族是干扰素诱导产生的一类具有抗病毒效应的ISGs,作为胞内的模式识别受体(pattern-recognition receptors),和人类疾病密切相关。前期发现,树鼩OAS家族基因(tOASs)有4种家族成员(tOAS1tOAS2tOASL1tOASL2),在抗DNA病毒和RNA病毒复制中均呈现出广谱的抗病毒效应,且tOAS1tOAS2的抗病毒效应依赖于经典的OAS/RNase L信号通路Cytokine 2019)。该研究中,进一步通过双荧光报告系统筛选发现,tOASL1特异性地正调控RNA病毒诱导的免疫应答反应。过表达tOASL1可以显著促进RNA病毒引起的天然免疫信号通路激活,而敲低或敲除tOASL1则会抑制RNA病毒介导的免疫应答反应。在机制方面,tOASL1与线粒体共定位,可与细胞中免疫因子tMDA5tMAVS相互作用,并担当桥梁的作用,促进tMDA5tMAVS的相互作用,正反馈调节tMDA5-tMAVS介导的干扰素β的产生。在RNA病毒刺激下,与人OASLRIG-I相互作用的方式不同,树鼩中RIG-I缺失,但tOASL1tMDA5tMAVS相互作用,进而实现抗病毒效应的传递,这种调控作用呈现出tOASL1功能的物种特异性。该研究揭示了树鼩干扰素刺激基因OASL1在调节RNA病毒复制中的重要性,拓展了OASL的免疫反应调控功能的认识。该研究结果以Tupaia OASL1 Promotes Cellular Antiviral Immune Responses by Recruiting MDA5 to MAVS为题,发表在Journal of Immunology。姚永刚团队的博士研究生姚玉林是该论文的第一作者,姚永刚为通讯作者。该研究工作得到NSFC-云南联合基金项目、中科院和云南省的资助。 

  全文链接:https://www.jimmunol.org/content/early/2020/11/12/jimmunol.2000740 

   

  树鼩OASL1正调控RNA病毒介导的天然免疫信号通路