昆明动物所发现BMS-986158是一种高效低毒HIV潜伏激活剂

　　由于至今没有艾滋病疫苗，联合抗逆转录病毒疗法(cART)是目前临床上最行之有效的防治HIV/AIDS手段。cART能有效地抑制HIV感染者体内病毒复制，将病人的病毒载量抑制到检测线以下，但其仍然不能彻底地清除体内病毒和无法治愈HIV/AIDS患者。HIV潜伏库的存在是阻碍艾滋病治愈的根本原因。潜伏病毒库在HIV感染宿主后几天之内就会形成。HIV基因组逆转录后可整合于宿主基因组中，整合的病毒基因组激活后将完成基因转录、蛋白表达、装配和出芽，从而产成新病毒颗粒进行新一轮的感染。藏匿宿主细胞的HIV不会表达自身蛋白，无法被免疫系统识别从而能长期存在，一旦HIV感染者中断cART治疗，这些藏匿的病毒就会迅速反弹。 

　　“激活并杀灭”(shock and kill)是针对潜伏病毒库清除或减小的治疗策略之一。该策略分为两步：第一步是在维持cART的同时，将潜伏于细胞内HIV重新激活起来，让其重新开始复制，即“激活”步骤；第二步是配合免疫系统将表达病毒抗原的细胞清除或是让潜伏的细胞被病毒复制导致的细胞病变效应所裂解，即“杀灭”步骤，达到彻底清除或者减少潜伏病毒库的目的。潜伏激活剂是一类能将潜伏的HIV病毒重新激活起来的化合物，它们通过打破限制HIV复制的“枷锁”，促进病毒的复制过程。“激活并杀灭”治疗策略目前仍处于临床试验阶段，尚无HIV潜伏激活剂上市。 

　　中国科学院昆明动物研究所研究员郑永唐学科组发现溴结构域和额外末端结构域抑制剂BMS-986158是一个有显著潜伏激活活性的小分子化合物。结果表明，在潜伏细胞模型J-LatA10.6细胞中，BMS-986158能显著激活该细胞中潜伏HIV的表达(EC₅₀ = 31.83 nM)，其活性显著强于对照化合物JQ1 (EC₅₀ = 572.68 nM)(图1A)。BMS-986158对长期接受cART治疗AIDS患者体内分离的PBMC中潜伏HIV也有明显的激活效果(图1B)。通过对CD4⁺ T细胞表面的免疫活化标志物（CD25、CD69和HLA-DR）检测，发现BMS-986158不会引起这三种标志物的上调，表明其不会引起T细胞的免疫活化和T细胞耗竭(图1C)。通过对BMS-986158发挥潜伏激活作用的机制进行研究，发现BMS-986158能显著抑制BRD4的活性，并能减少BRD4在HIV-1 LTR上的招募，这促进了与BRD4竞争结合CDK9/Cyclin的Tat蛋白的功能；同时，BMS-986158能够显著地促进CDK9的磷酸化，以及促进CDK9和CTD磷酸化的RNAP II在HIV-1 LTR上的招募，增强了RNAP II在HIV LTR上的转录活性。结果提示BMS-986158潜伏激活HIV的可能机制是通过抑制BRD4的活性来促进Tat对CDK9/Cyclin的招募，同时促进CDK9和RNAP II的磷酸化以及二者在LTR上的招募来驱动HIV的转录延伸，以此发挥潜伏激活效果（图1D）。该研究表明BMS-986158是一种潜在应用前景的高效低毒HIV潜伏激活剂，为“激活并杀灭”治疗艾滋病策略药物研发提供了科学依据。 

　　该研究成果以Bromodomain and extra-terminal inhibitor BMS-986158 reverses latent HIV-1 infection in vitro and ex vivo by increasing CDK9 phosphorylation and recruitment为题，发表在Pharmaceuticals上(2022,15(3):338; DOI: 10.3390/ph15030338)。昆明动物所博士研究生黄旭升和副研究员田仁荣为文章的共同第一作者，郑永唐为文章的通讯作者。该研究获国家自然科学基金，国家科技重大专项等资助。 

　　图1. BMS-986158的潜伏激活活性及其作用机制。(A) BMS-986158对J-Lat细胞的激活效果；(B) BMS-986158对长期接受HAART治疗的病人PBMC的激活效果；(C) BMS-986158对免疫活化的影响；(D) BMS-986158作用机制示意图。