昆明动物所等揭示泛素连接酶HECTD3促进炎性相关的肿瘤转移机制

　　肿瘤转移是癌症患者生命的最大威胁。肿瘤细胞从原位播散到远端器官涉及多个生物学过程。目前，针对肿瘤转移尚无十分有效的预防和治疗方法。血管内皮细胞是被覆于血管内壁的单层细胞，在肿瘤血行转移过程中扮演重要角色。当受到LPS和TNFα等炎症因子刺激时，血管内皮细胞上调表达多个粘附分子如E-selectin，VCAM-1和ICAM-1，能与肿瘤细胞上相应的配体结合，发生粘附，从而将血流中的循环肿瘤细胞(CTC)捕获，促进肿瘤细胞在远端器官定植从而发生转移。手术切除是大多数原发性实体瘤的常见治疗手段，然而，手术却也存在增加肿瘤转移的风险：手术创伤造成开放性伤口增加肿瘤细胞在血流中的扩散；手术创伤引发的系统性炎症增加血管内皮细胞对CTC的黏附，增加肿瘤细胞在远端器官定植。 

　　中国科学院昆明动物研究所研究员陈策实团队发现，小鼠原位瘤切除手术导致血清中炎症因子（LPS和TNFα）上升，在多种小鼠肿瘤转移模型中，血管内皮细胞缺失HECTD3泛素连接酶可显著降低乳腺癌和黑色素瘤肿瘤转移发生的概率。在小鼠原代内皮细胞和人原代脐静脉内皮细胞中敲除或者敲低HECTD3能显著下调炎症因子对粘附分子VCAM-1、ICAM-1和E-selectin的诱导表达，并抑制内皮细胞对肿瘤细胞的粘附作用。机制研究表明，HECTD3通过促进IKKα K296位点上K27-和K63-链的多聚泛素化修饰，提高IKKα的蛋白稳定性和激酶活性，增加其下游靶蛋白Histone H3的磷酸化，促进NF-κB信号通路下游靶基因（包括粘附分子和炎症因子）转录。使用IKKα激酶抑制剂可显著抑制LPS诱导的肿瘤肺转移。揭示了HECTD3-IKKα轴在肿瘤血行转移中的促进作用，HECTD3是首个被鉴定到的介导IKKα泛素化的E3泛素连接酶，而且这种泛素化修饰对底物蛋白的影响和传统的促进底物蛋白降解功能完全相反。该研究跳开肿瘤本身，从肿瘤细胞转移至远端靶器官的角度入手，首次揭示HECTD3在血管内皮细胞中促肿瘤转移中的分子机制，确定其作为癌症转移靶点的生物学功能。筛选针对HECTD3的特异性小分子抑制剂，可能成为一种不针对肿瘤细胞本身的防治肿瘤转移的新策略。 

　　该研究工作以Targeting HECTD3-IKKα axis inhibits inflammation-related metastasis为题，近日发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上。昆明动物所博士李富兵和梁慧春为文章的共同第一作者，陈策实、深圳大学第一附属医院博士孔燕杰和郑州大学附属肿瘤医院教授刘真真为文章的共同通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金和中国博士后基金等项目的支持。 

　　文章链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01057-0#Sec29

靶向HECTD3-IKKα信号轴抑制炎性相关的肿瘤转移