昆明动物所发现抑制KLF5增强抗肿瘤免疫反应及PD1单抗的疗效

　　乳腺癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，更是威胁女性身心健康的主要杀手。基底细胞型乳腺癌是一种具有高侵袭性和高复发率的亚型，该亚型对传统治疗手段不敏感。免疫治疗已经在部分基底细胞型乳腺癌中表现出良好的疗效，但整体有效性不高且存在治疗耐药。　　

　　2月21日，中国科学院昆明动物研究所研究员陈策实团队在Theranostics期刊发表了题为KLF5 inhibition potentiates anti-PD1 efficacy by enhancing CD8+ T-cell-dependent antitumor immunity的研究论文。该研究发现Krüppel样因子5（KLF5）促进环氧化酶2（COX2）的转录并增加前列腺素E2（PGE2）的合成，PGE2结合CD8+ T细胞表面的EP2和EP4受体从而抑制CD8+ T细胞的功能，最终形成抑制性的免疫微环境；抑制KLF5促进CD8+ T细胞浸润，诱导记忆T细胞的形成，强化PD1单抗的疗效。 

　　该研究证明抑制KLF5减弱基底细胞型乳腺癌的生长，并且其抑癌作用依赖于CD8+ T细胞的功能。转录组结果表明，在小鼠模型中敲除肿瘤细胞的KLF5显著增加瘤内多种T细胞的比例，促进T细胞活化。在机制上，KLF5结合环氧化酶2（COX2）的启动子区，促进COX2的转录，进一步增加PGE2的合成和分泌。在临床前模型中，KLF5/COX2轴的小分子抑制剂（FZU00,004以及celecoxib）促进瘤内多种抗肿瘤T细胞的浸润和活化，从而协同增强PD1单抗的抗肿瘤作用，有望进一步发展为抗癌药物。在临床水平，单细胞转录组联合空间转录组结果发现低表达KLF5与多种抗肿瘤免疫细胞的浸润密切相关，这有助于形成抗肿瘤的免疫微环境。最后，基于KLF5、COX2以及免疫相关标志蛋白构建了一个全新的预测模型，作为基底型乳腺癌患者预后的标志。 

　　昆明动物所博士后吴奇、武汉大学人民医院硕士研究生柳周、武汉大学人民医院博士研究生高智杰、昆明理工大学硕士研究生骆瑶为文章的共同第一作者，陈策实、武汉大学人民医院副教授孙思、昆明医科大学第一附属医院主任董超、深圳市第二人民医院副研究员孔燕杰为文章的共同通讯作者。

　　上述工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。

　　文章链接：https://www.thno.org/v13p1381.htm. 

研究发现抑制KLF5增强抗肿瘤免疫反应及PD1单抗的疗效