昆明动物所-香港中文大学生物资源与疾病分子机理联合实验室揭示母源H3K4me3调控爪蟾胚胎发育和生殖隔离新机制

　　物种形成是种群进化成新的和独特的物种的进化过程，生殖隔离防止种间杂交，从而保持物种的稳定。研究生殖隔离的调控机制是认识物种形成的关键。然而种间杂交经常导致杂交胚胎无活力和不能正常发育，因此杂交中的遗传不亲和性导致的生殖隔离还没有得到很好的理解。热带爪蟾(Xenopus tropicalis)和非洲爪蟾(X.laevis)是研究生殖隔离机制的理想模型。X. tropicalis的卵与X. laevis的精子受精产生的胚胎(te×ls) 无法完成原肠发育并致死；然而，以X. laevis为母本杂交产生的胚胎(le×ts)可以获得形态正常的杂交个体，美国加州大学教授Rebecca Heald于2018年在Nature发文，发现了爪蟾杂交过程中te×ls染色体3L (ch3L)和4L (ch4L)的大片段DNA缺失，并指出父源染色体缺失是杂交胚胎致死和生殖隔离形成的关键原因。 

　　4月7日，香港中文大学教授赵晖团队、中国科学院昆明动物研究所研究员吕雪梅团队在Science Advances上，在线发表了题为Modification of Maternally Defined H3K4me3 Regulates the Inviability of Interspecific Xenopus Hybrids的研究论文，利用独特的种间杂交体系，进一步研究发现了H3K4me3修饰，通过P53信号通路调控胚胎早期发育，进而决定种间隔离的新机制，提高了对于胚胎发育和物种进化规律的认知。 

　　研究团队发现，DNA缺失是te×ls和le×ts胚胎发育过程中的一个普遍现象，在le×ts胚胎中同样存在大量的小片段缺失，同时缺失区域基因的低表达可以得到其他两组同源染色体的表达补偿。此外，研究团队比较了te×ls与其母本X. tropicalis的转录差异，结果发现te×ls的Wnt信号通路显著下调，而P53信号通路显著上调。这一发现与杂交种胚胎发育中的体轴的缺失、形态发生的失败以及DNA损伤相一致。 

　　X. laevis是异源四倍体，包含L和S两个亚基因组。研究表明，表观遗传因素在调节亚基因组之间的平衡发挥着重要作用。研究团队进一步研究发现，te×ls与其母本X. tropicalis具有极低的H3K4me3修饰，并随着囊胚期到原肠期的转化，H3K4me3修饰水平增加，与合子基因激活同步。然而X. laevis与le×ts胚胎本身具有很高的H3K4me3修饰水平，并在原肠期前逐步降低。这种异常高的母源H3K4me3修饰，在之前的研究中发现，可能是X. laevis作为异源4倍体青蛙在长期进化过程中，为平衡异源基因组和基因重组丢失而建立的独特的表观遗传修饰机制。研究团队同时也发现，H3K4me3调控Mdm2基因表达，抑制P53信号通路激活。反交胚胎因缺乏H3K4me3修饰，使得基因组稳态被打破，导致DNA缺失引发P53信号通路异常激活和发育停滞，并且过表达Mdm2以抑制P53信号通路或通过提高H3K4me3修饰水平，都可以在一定程度上延长杂交胚胎发育阶段，将发育过程从原肠期延续到神经胚。

　　以上研究利用两种爪蟾的独特的种间杂交体系，进一步探讨了种间杂交中染色质不亲和性的机制。强调了母系定义的H3K4me3修饰，通过P53信号通路调控胚胎早期发育，在生殖隔离和维持杂交种亚基因组平衡中的重要性。研究非洲爪蟾杂交种并破译物种形成的机制将加深对生殖隔离、物种进化和调节早期胚胎发育表观遗传修饰的理解。 

　　广州医科大学生科院副教授龙琪和昆明动物所博士研究生闫凯为文章的共同第一作者，赵晖与吕雪梅为文章的共同通讯作者。研究得到科技部重点研究计划、国家自然科学基金、西部之光、广东省自然科学基金等项目的支持。 

　　原文链接：DOI: 10.1126/sciadv.add8343 

　　X. laevis与X. tropicalis杂交胚胎的不同命运

　　te×ls杂交物种的Wnt与P53信号通路发生改变

　　H3K4me3修饰通过P53信号通路调控生殖隔离机制