张驰宇、郑永唐团队通过北平顶猴艾滋病模型揭示血液病毒组如何参与疾病进展过程

血液系统包含大量共生病毒，以指环病毒为主，在正常生理状态下与宿主免疫系统形成一种稳态平衡。HIV/SIV感染可打破这种稳态平衡，影响疾病进程。解析HIV-1感染过程中（特别是感染早期）血液共生病毒的演化及作用有助于深入理解HIV-1的致病机制。然而，在当前全球普遍实施“终止艾滋病流行”计划（3个90%政策：即90%感染者被诊断，90%确诊病例接受抗病毒治疗，90%的治疗病人达到病毒学抑制）的情况下，很难研究HIV-1自然感染（特别是急性期）对血液病毒组的影响及疾病过程中共生病毒、HIV-1及免疫系统的互作关系。血液共生病毒的动态变化及其在HIV/SIV发病机制中的作用则鲜有报道。

为了弄清HIV/SIV感染如何扰动血液病毒组及后者在感染过程中的作用，上海市公共卫生临床中心张驰宇研究员和中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员团队合作，首次基于艾滋病北平顶猴动物模型，再现SIVmac239感染北平顶猴完整过程：包括感染前、感染早期（急性期）、慢性期及抗病毒治疗（ART）等不同阶段(图A)。通过对11只北平顶猴感染SIV不同阶段血液病毒组及细胞因子谱进行解析，发现：1）SIV感染导致了血液指环病毒(Anelloviridae)和其它共生病毒(如Parvoviridae和Circoviridae)的急剧扩张。病毒的扩张表现为遗传多样性和丰度的共同增加，且主要发生在SIV感染的慢性期(图B)；2）发现指环病毒和其它共生病毒在SIV感染过程中发挥不同的作用。指环病毒在急性感染期与SIV载量显著负相关，而与CD4+ T细胞数呈正相关，意味着指环病毒可能在急性感染期通过拮抗或者与SIV竞争宿主细胞阻止SIV的感染和复制。发现SIV感染引起的血液指环病毒的扩张与炎症因子水平和疾病进展指标（D-Dimer）相关(图C)；3）短期ART治疗（约1年）没有显著逆转血液病毒组的扩张。上述结果提示血液病毒组在SIV/HIV致病机制中发挥作用，但尚需在HIV-1感染者中进一步验证。

此外，研究新注释了1387个灵长类指环病毒ORF1序列（大于1500nt），其中约53.9%可被定义为新种，极大丰富了灵长类物种指环病毒数据库。基于95%的遗传相似性，将这些序列分成464个谱系(lineages)。这些指环病毒谱系广泛存在不同猴子中，且大部分(64.6%)首次出现在慢性感染期并在ART中持续存在。大量研究表明，指环病毒的丰度与免疫抑制（或免疫功能受损）有关，是反映机体免疫状况的晴雨表。该研究提示血液指环病毒在SIV感染过程中具有多元作用，为深入理解指环病毒的生物学功能及其在感染性疾病中的作用提供了新见解。

该研究成果近期发表在国际著名学术刊物Science Advances上(2024;10(40):eadq1152.DOI: 10.1126/sciadv.adq115)。上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心李龑鹏副研究员，中国科学院昆明动物研究所宋天章副研究员和上海市公共卫生临床中心曹乐博士生为论文共同第一作者；中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员和上海市公共卫生临床中心张驰宇研究员为共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金，国家重点研发专项，上海市加强公共卫生体系建设项目，中国科学院重点部署项目和云南基础研究课题等资助。论文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.adq1152

图. SIV感染过程中北平顶猴血液病毒组的演化及作用. (A). SIV感染北平顶猴模型构建；(B). SIV感染过程中血液病毒组的演化；(C). SIV感染过程中，血液指环病毒与SIV和免疫系统的动态关系。